Similaridade, docking e dinâmica molecular : combinação de estratégias na busca de novos inibidores da hAChE
Autor(a)
Borges, Nádia Melo
Orientador(a) Coorientador(a)
Gargano, Ricardo||Montanari, Carlos Alberto
Data de aceite
2018-07-20
Data de disponibilizacao
2018-07-20
Data de publicacao
2018-07-20
Data de defesa submissao
2017-12-15
Citacao
BORGES, Nádia Melo. Similaridade, docking e dinâmica molecular: combinação de estratégias na busca de novos inibidores da hAChE. 2017. 68 f., il. Tese (Doutorado em Física)—Universidade de Brasília, Brasília, 2017.
Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Instituto de Física, Programa de Pós-Graduação em Física, 2017.
Resumo Portugues
A doença de Alzheimer é a forma mais comum de demência irreversível entre as pessoas idosas. A diminuição dos níveis de acetilcolina no cérebro de pacientes com a doença está relacionada com a fisiopatologia da doença. A hipótese colinérgica é baseada no aumento do nível de acetilcolina pela inibição reversível da enzima acetilcolinesterase. O objetivo principal deste trabalho é abordar o desempenho de métodos de triagem virtuais com base no ligante e na estrutura da proteína afim de encontrar novos candidatos a inibidores da acetilcolinesterase. Além disso, um protocolo foi desenvolvido para identificar e propor novos inibidores promissores da AChE a partir do banco de dados ZINC com 10 milhões de compostos disponíveis comercialmente. Neste sentido, busca por similaridade 3D usando similaridade por forma e eletrostática além do método de docagem para uma série de compostos foram utilizados para recuperar inibidores da AChE a partir de uma coleção de banco de dados. Simulação por dinâmica molecular foi realizada para estudar os melhores compostos docados. Alguns resíduos importantes foram identificados como indispensáveis para formação do duplo modo de interação entre os compostos selecionados e o sítio de interação da enzima. Todos os resultados indicam o relevante uso do método de similaridade eletrostática combinado com estratégias de docagem para identificar novos possíveis inibidores, e sete novas estruturas foram selecionadas como potentes candidatos anticolinesterásicos.
Resumo Ingles
Alzheimer's disease is the most common cause of irreversible dementia among the elderly. The decrease of acetylcholine levels in the brain of patients with the disease is related to the pathophysiology of the disease. The cholinergic hypothesis is based on increasing the level of acetylcholine by the reversible inhibition of the enzyme acetylcholinesterase. The main purpose of this study is to address the performance of virtual screening methods based on ligands and the protein structure of acetylcholinesterase in order to retrieve novel hAChE inhibitors. In addition, a protocol was developed to identify novel hit compounds and propose new promising AChE inhibitors from ZINC database with 10 million commercially available compounds. In this sense, 3D similarity searches using Rapid Overlay of Chemical Structures and similarity analysis through comparison of electrostatic overlay of docked hits were used to retrieve AChE inhibitors from collected databases. Molecular dynamics simulation of 100 ns was carried out to study the best docked compounds from similarity search. Some key residues are identified as crucial for the dual binding mode of inhibitor with interaction site. All results indicated the relevant use of EON and docking strategy for identifying novel hit compounds as promising potential anticholinesterase candidates, and seven new structures were selected as potential hAChE inhibitors.
Unidade academica
Instituto de Física (IF)
Programa de Pos-Graduacao
Programa de Pós-Graduação em Física
Agencia financiadora
Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES).
Idioma
Português
Tipo de documento
Tese
Formato
application/pdf
Direitos de acesso
Acesso Aberto
Termo de licenca
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