Resumo Portugues
O carcinoma lobular invasivo (CLI), tipo especial de câncer de mama,
representa cerca de 10% dos carcinomas desse órgão. Associado a mutações nos
genes BRCA2 e CDH1, possui fenótipo de descoesão celular, decorrente de
alterações genéticas no gene CDH1, que codifica a molécula de adesão E-caderina.
Mais de 90% deles expressam receptores de estrógeno e progesterona. Em regra,
têm baixa expressão de Ki67 e não expressam HER2, pertencendo ao subtipo
molecular Luminal A, e exibindo bom prognóstico ao serem tratados aos moldes de
carcinoma de tipo não especial. Apesar de até o momento não haver tratamento
específico para os carcinomas lobulares, há descrição pré-clínica de aumento de
expressão de ROS1 e letalidade sintética quando da deficiência de E-caderina e
inibição dessa tirosina-kinase, respectivamente, implicando inibidores de ROS1 na
indução de apoptose. Entretanto, não há dados na literatura sobre a expressão de
ROS1 em CLIs de humanos, tampouco sobre a correlação entre essa expressão e a
perda de E-caderina, ou outros dados clínico-patológicos. O objetivo do estudo foi
determinar a expressão de ROS1 em CLIs de humanos, por meio de
imuno-histoquímica em amostra representativa desse tipo de câncer no Brasil, e
testar eventuais correlações com variáveis de interesse clínico, reforçando os
achados por análise in silico de expressão de RNA em CLIs em bancos de dados
abertos internacionais. O trabalho se constituiu em duas etapas, sendo a primeira
um estudo transversal analítico com 78 casos de CLI, dos arquivos de duas
instituições, privada e pública, de Brasília, entre os anos de 2015 e 2019. A idade
média das pacientes foi de 58,9 anos, com achados de lateralidade, localização e
multicentricidade semelhantes aos já descritos na literatura. O ROS1, principal
biomarcador do estudo, contrariando as expectativas, foi expresso em apenas 3
casos (4,6%), com H-escore variando de 15 a 240. Todos os três apresentaram Ki67
maior ou igual a 20% (P=0,026) e expressão de receptor de estrógeno em menos de
20% das células neoplásicas (P=0,000015). Não foi evidenciada significância
estatística entre expressão do ROS1 e tipo histológico, grau histológico, invasão
linfovascular, status da margem, estadio linfonodal, estadio TNM, expressão de
receptor de progesterona (RP), hiperexpressão ou baixa expressão de HER2 ou
padrão de expressão de E-caderina ou p120-Catenina. Apesar do pequeno número de casos com expressão de ROS1 no estudo, sugerindo um padrão diferente de
homeostase celular entre humanos e roedores diante da perda de expressão de
E-caderina, a correlação com maiores índices de proliferação celular pode
corresponder a um pior prognóstico para os potenciais pacientes expressores. A
segunda etapa do estudo, de correlação com dados in silico, ratificou a baixa
frequência de expressão de ROS1 em CLI (0,97 a 2,05%), mas não confirmou as
supostas associações prognósticas encontradas nas análises de correlação da
primeira etapa. Ademais, os dados dessas análises permitiram inferir que possa
haver uma expressão compensatória conjunta entre ROS1, MET, ALK, IGF1R e
PTK2 em CLIs com perda de E-caderina, algo que pode ser testado em estudos
posteriores.
Resumo Ingles
Invasive lobular carcinoma (ILC), a special type of breast cancer, represents about
10% of carcinomas of this organ. Associated with the BRCA2 and CDH1 genes
mutations, it has a discohesive cellular phenotype, as a result of genetic alterations in
the CDH1 gene, which encodes the E-cadherin adhesion molecule. More than 90%
of them express estrogen and progesterone receptors. As a rule, they have low Ki67
expression and do not express HER2, belonging to the Luminal A molecular subtype,
and exhibiting a good prognosis when treated by non-special type carcinoma models.
Although so far there is no specific treatment for lobular carcinomas, there is a
preclinical description of increased expression of ROS1 and synthetic lethality by
E-cadherin deficiency and suppression of this tyrosine kinase, respectively,
implicating ROS1 inhibitors in the induction of apoptosis. However, there is no data in
the literature on ROS1 expression in human CLIs, neither between this expression
and E-cadherin loss, nor other clinicopathological data. The aim of the study was to
determine the expression of ROS1 in human CLIs, through immunohistochemistry in
a brazilian representative sample of this type of cancer, and to test adverse
correlations with variables of clinical interest, verifying the findings by in silico
analysis of CLI RNA expression in international open databases. The work consisted
of two stages, the first being an analytical cross-sectional study with 78 cases of CLI,
from the archives of two institutions, private and public, in Brasília, between 2015 and
2019. The average age of the patients was 58.9 years, with findings of laterality,
location and multicentricity similar to those already described by the literature. ROS1,
the main biomarker of the study, contrary to expectations, was expressed in only 3
cases (4,6%), with an H-score ranging from 15 to 240. All three had Ki67 greater
than or equal to 20% (P=0.026) and estrogen receptor expression in less than 20%
of neoplastic cells (P=0.000015). No statistical significance was found between
ROS1 expression and histological type, histological grade, lymphovascular invasion,
margin status, lymph node stage, TNM stage, progesterone receptor expression,
HER2 overexpression or low expression, or expression pattern of E-cadherin or
p120-Catenin. Despite the small number of cases with ROS1 expression in the study,
suggesting a different pattern of cellular homeostasis between humans and rodents,
as a restitution way to the loss of E-cadherin expression, the correlation with higher rates of cell proliferation might correspond to a worse prognosis for the patients who
come to present it. The second stage of the study, of correlation with in silico data,
confirmed the low frequency of ROS1 expression in CLI (0,97 to 2,05%), but did not
confirm the supposed prognostic associations found in the correlation analyses.
Furthermore, the data from these analyzes allowed us to infer that there may be a
joint compensatory expression of ROS1, MET, ALK, IGF1R and FAK in CLIs bearing
loss of E-cadherin, something that can be tested in further studies.
