Análise de expressão dos genes da família SETD em câncer de boca

Resumo Portugues

Introdução. O carcinoma de células escamosas (CCE) é o tipo de câncer que mais afeta a cavidade oral, correspondendo a 90% das neoplasias orais. O câncer da cavidade oral e orofaringe é um grande problema de saúde pública mundial, principalmente em países em desenvolvimento, e com frequência é diagnosticado em estágios avançados, o que implica na diminuição de sobrevida dos pacientes e dificulta as estratégias de tratamento. Apesar dos avanços tecnológicos e científicos dos últimos anos, o câncer oral ainda não tem os seus mecanismos moleculares completamente elucidados e nem marcadores que possam ser usados para um melhor manejo clínico destes pacientes. Dentre as mudanças epigenéticas estudadas no câncer oral, destaca-se a metilação de DNA em promotores de genes, além da metilação de histonas e os RNAs não codantes. A metilação de histonas é mediada por diversas famílias de enzimas metiltransferases (HMTases) e vem se mostrando como um importante mecanismo na regulação da transcrição gênica, em células saudáveis e em doenças como o câncer. A família SETD de metiltransferases desempenha um papel importante na manutenção da cromatina e na transcrição gênica, embora o seu papel na regulação das funções celulares normais e na carcinogênese ainda não tenha sido completamente caracterizado. Objetivo. Analisar a expressão dos genes da família SETD de metiltransferases de histonas no câncer oral, buscando identificar possíveis novos alvos terapêuticos e potenciais marcadores diagnósticos e prognósticos. Métodos. Foi realizada Reação de Polimerase em Cadeia (PCR) quantitativa em tempo real para avaliar a expressão dos 10 genes da família SETD em linhagens celulares de câncer oral (SCC3, SCC9, SCC25 e Cal 27) e amostras clínicas de pacientes, incluindo amostras tumorais e margens de tecido normal. Foi feita análise de associação da expressão gênica com os dados clínicos dos pacientes, além de análises in Sílico utilizando as plataformas UALCAN (TCGA), Oncomine (Thermo Fischer) e The Human Protein Atlas. Resultados. Dentre os 10 genes da família SETD, o SETD5 e o SETMAR apresentaram-se alterados para amostras tumorais orais. O SETD5 apresentou expressão aumentada em tecidos tumorais, quando comparados a tecidos normais, e o gene SETMAR apresentou expressão diminuída em tecidos tumorais. Na análise de associação com os dados clínicos, os genes SETD4 e SETD5 mostraram expressão aumentada nos pacientes mais idosos. Na análise in sílico, foram encontradas as mesmas alterações de expressão dos genes SETD5 e SETMAR, confirmando os resultados do presente estudo. Quanto às linhagens celulares, a expressão dos 10 genes apresentou-se muito heterogênea. Conclusão: A alta expressão de SETD5 no câncer oral, em amostra de pacientes brasileiros, parece ter um papel oncogênico na carcinogênese, considerando que este gene parece levar à desregulação da via de sinalização PI3K/AKT/mTOR. SETMAR, com sua baixa expressão no câncer oral pode desencadear uma instabilidade genômica, parecendo exercer papel de supressor tumoral. Até o momento, este é o primeiro trabalho a identificar alterações da família SETD no câncer oral e este entendimento pode contribuir para o desenvolvimento de novas estratégias de diagnóstico, prognóstico e tratamento.